Létalité synthétique

La létalité synthétique est un cas de mort cellulaire résultant de la déficience de deux ou plusieurs gènes, aucune déficience d'un seul de ces gènes n'ayant cet effet, que ces déficiences proviennent elles-mêmes de mutations, de modifications épigénétiques ou de l'action inhibitrice d'un des gènes concernés. Lors d'un dépistage génétique de létalité synthétique, il est nécessaire de partir d'une mutation qui ne tue pas la cellule, qui peut éventuellement conférer un certain phénotype (par exemple une croissance ralentie), et ensuite tester de façon systématique d'autres mutations à d'autres loci afin de déterminer lequel confère cette létalité. La létalité synthétique est utile en thérapie cancéreuse ciblant les molécules, avec l'exemple de la thérapie ciblant les molécules exploitant un gène létal synthétique exposé par un gène suppresseur de tumeurs inactivé (BRCA1 et 2) qui a reçu l'aval de la FDA en 2016 (inhibiteur de PARP). La létalité collatérale constitue un sous-cas de létalité synthétique, où les vulnérabilités sont exposées par la délétion de gènes passagers plutôt que par un suppresseur de tumeurs. vignette|Schématisation d'une létalité synthétique basique. Des mutations simultanées dans une paire de gènes confèrent une létalité alors que toute autre combinaison de mutations est viable. Le phénomène de létalité synthétique a été décrit pour la première fois par Calvin Bridges en 1992, qui a remarqué que certaines combinaisons de mutations chez l'organisme modèle Drosophila melanogaster conféraient une létalité. Theodosius Dobjansky a formulé le terme de synthetic lethality en 1946 afin de décrire le même type d'interaction génétique chez des souches sauvages de Drosophila. Si la combinaison d'événements génétiques résulte en une diminution non létale de la fitness, l'interaction est appelée "maladie synthétique". Bien qu'en génétique classique le terme de létalité fait référence à l'interaction entre deux perturbations génétiques, la létalité synthétique peut aussi s'appliquer aux cas où la combinaison d'une mutation et de l'action d'un composé chimique cause une létalité, alors que la mutation ou le composé pris séparément n'est pas létal(e).