Publication

Countering T cell exhaustion and senescence for enhanced adoptive T cell therapies against solid tumors

Yang Zhao
2023
Thèse EPFL
Résumé

CAR-T cell therapy has shown remarkable success in treating hematopoietic malignancies, but its efficacy in solid tumors is limited by T cell dysfunction, including exhaustion and senescence. In this study, we designed metabolically armored CAR-T cells to counter exhaustion-associated dysfunction in the tumor microenvironment (TME). IL-10-engineered CAR-T cells exhibited enhanced mitochondrial fitness and oxidative phosphorylation activities in the TME. IL-10 secretion significantly improved CAR-T cell proliferation and effector function, leading to complete regression of established solid tumors in mouse models. Furthermore, IL-10 CAR-T cells induced stem cell-like memory responses, providing durable protection against tumor rechallenge. Additionally, we demonstrated that IL-4-armored CAR-T cells, which are a type 2 cytokine, enhanced glycolysis and effector function, enabling the eradication of established solid tumors in syngeneic and xenograft mouse models. These findings present a promising approach to overcome CAR-T cell exhaustion through metabolic armoring, addressing a significant challenge in adoptive T cell therapy. Moreover, we investigated how T cell senescence in tumors is contributed to by both aging factors and TME-induced premature senescence. We found that IL-10-Fc treatment effectively prevented T cell senescence and enhanced the antitumor efficacy of ACT therapy. This study offers a potential therapeutic strategy to restore immune function and combat malignancies and infections in older individuals.

À propos de ce résultat
Cette page est générée automatiquement et peut contenir des informations qui ne sont pas correctes, complètes, à jour ou pertinentes par rapport à votre recherche. Il en va de même pour toutes les autres pages de ce site. Veillez à vérifier les informations auprès des sources officielles de l'EPFL.

Graph Chatbot

Chattez avec Graph Search

Posez n’importe quelle question sur les cours, conférences, exercices, recherches, actualités, etc. de l’EPFL ou essayez les exemples de questions ci-dessous.

AVERTISSEMENT : Le chatbot Graph n'est pas programmé pour fournir des réponses explicites ou catégoriques à vos questions. Il transforme plutôt vos questions en demandes API qui sont distribuées aux différents services informatiques officiellement administrés par l'EPFL. Son but est uniquement de collecter et de recommander des références pertinentes à des contenus que vous pouvez explorer pour vous aider à répondre à vos questions.