Le système ABO est le premier système de groupes sanguins, découvert en 1900-1901. Il constitue, avec le système Rhésus, un des deux principaux systèmes de groupage à la base de la sécurité des transfusions sanguines. Le terme « ABO » est une combinaison des trois lettres utilisées pour définir les trois groupes sanguins initialement décrits dans ce système : A, B et O, auxquels s'est ensuite ajouté le groupe AB. Au milieu du , il a été découvert que les sites antigéniques reconnus par les anticorps anti-A et anti-B étaient constitués de quelques sucres simples situés à l'extrémité d'oligosaccharides portées par des protéines (glycoprotéines) ou des céramides (glycosphingolipides). Les antigènes A et B ne sont donc pas les produits primaires de l'expression des gènes comme peuvent l'être les antigènes purement protéiques. Leur synthèse dépend l'activité d'enzymes spécifiques, une N-acétyl-galactosaminyltransférase (synthétisant l'antigène A) et une galactosyltransférase (synthétisant l'antigène B). Ces deux glycosyltransférases sont synthétisées par des allèles d'un même gène. Il existe aussi un allèle silencieux entraînant l'absence d'antigène A ou B et l'existence du groupe O. L'identification du gène A et de ses variants a permis d'éclairer la génétique du système ABO et d'expliquer l'existence de groupes rares découverts expérimentalement. 300px|vignette|Les cercles rouges entourent les régions de reconnaissance par les anticorps. GlcNAc, N-acétyl-D-glucosamine; Gal, D-galactose; GalNAc, N-acétyl-D-galactosamine; Fuc, L-fucose. Les chaînes de sucres sont portées par des protéines (P) ou des céramides (C). Au début du , Karl Landsteiner a tenté d'expliquer pourquoi certaines transfusions homologues (inter-humaines) étaient couronnées de succès, alors que d'autres conduisaient à des catastrophes. La science médicale savait depuis quelques années que les transfusions hétérologues (de l'animal à l'Homme) conduisaient à des accidents et à une hémolyse des érythrocytes transfusés.

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