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Concept
Acide nucléique bloqué
Résumé
droite|vignette|254x254px| Structure chimique d'un monomère LNA un pont supplémentaire lie l'oxygène 2' et le carbone 4' du pentose
Un acide nucléique verrouillé (LNA), également connu sous le nom d'acide nucléique ponté (BNA), et souvent appelé ARN inaccessible, est un nucléotide d'ARN modifié dans lequel le groupement ribose est modifié par un pont supplémentaire reliant l'oxygène 2' et le carbone 4'. Ce pont "verrouille" le ribose dans la conformation 3'-endo (Nord), que l'on trouve souvent dans les duplex de forme A. Cette structure assure une plus grande stabilité contre les attaques des enzymes. Cette structure assure une stabilité accrue contre la dégradation enzymatique. LNA offre également une spécificité et une affinité améliorées dans l'appariement des bases en tant que monomère ou constituant d'un oligonucléotide. Les nucléotides ARN peuvent être mélangés à des résidus d'ADN ou d'ARN dans un oligonucléotide.
Obika et al. ont été les premiers à synthétiser chimiquement LNA en 1997, suivi indépendamment par le groupe de Jesper Wengel en 1998. Cela est devenu possible après que Zamecnick et Stephenson aient jeté les bases de la possibilité que les oligonucléotides soient de bons agents pour contrôler l'expression des gènes en 1978. À ce jour, deux approches différentes, appelées respectivement stratégie linéaire et stratégie convergente, ont permis de produire des LNA efficaces et à haut rendement. La stratégie de synthèse linéaire a été décrite pour la première fois dans les travaux d'Obika et al. Dans cette approche, l'uridine (ou tout nucléoside d'ARN facilement disponible) peut être utilisée comme matériau de départ. La stratégie convergente nécessite la synthèse d'un sucre intermédiaire qui sert de donneur de glycosyle nécessaire au couplage avec les nucléobases. Généralement, le D-glucose est utilisé pour produire le sucre intermédiaire qui est ensuite mis en réaction avec les nucléobases en utilisant une procédure de Vorbrügen modifiée permettant un couplage stéréosélectif.
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