Maladie de Kawasaki | EPFL Graph Search

La maladie de Kawasaki, également appelé « syndrome lympho-cutanéo-muqueux » ou « syndrome adéno-cutanéo-muqueux », est une maladie infantile, d'origine immunologique, consistant en une vascularite fébrile touchant les artères de moyen et petit calibre. L'hypothèse dominante est qu'il s'agit d'une maladie infectieuse, peut-être secondaire à une co-infection par plusieurs germes, se traduisant par une inflammation des artères. C'est une maladie émergente en Europe. Bien que dans les trois quarts des cas, la maladie puisse évoluer favorablement sans intervention, il est indispensable de la traiter en raison des complications graves (problèmes cardiaques, anévrismes, choc toxique, choc cytokinique) pouvant intervenir dans la quatrième semaine à quelques mois plus tard. Au Japon, dès 1961, le pédiatre Tomisaku Kawasaki signale une nouvelle maladie chez des enfants de moins de 5 ans qu'il appelle syndrome adéno-cutanéo-muqueux. Il se heurte au scepticisme de ses collègues japonais qui considèrent qu'il s'agit d'une forme atypique de réactions allergiques médicamenteuses déjà connues. Mais d'autres médecins japonais font un lien entre cette maladie et des complications cardiovasculaires. En 1967, Kawasaki publie une description clinique complète sur la base d'une étude de 50 cas. Il la publie dans une revue japonaise d'allergologie, pour éviter un conflit avec les partisans d'une cause allergique. Le Japon instaure alors un système national de surveillances et d'études épidémiologiques, sous l'égide d'un Japan Kawasaki Research Committee, qui permet de détecter près de 5000 à 6000 nouveaux cas par an, environ 150 cas pour cent mille enfants de moins de 5 ans. La maladie a d'abord été considérée comme particulière au Japon, mais en 1974, 9 cas sont reconnus à Hawaï et publiés en anglais ; la même année l'article original en japonais de Kawasaki est traduit en anglais. Ces deux publications déclenchent des études internationales. Dans les années qui suivent, la maladie de Kawasaki est signalée aux États-Unis, au Canada et en Europe, et enfin dans le monde entier.

Assessing the role of Hes1 and identification of target genes in human and murine T-ALL

Silvia Wirth

The Notch signalling pathway is an ancient cell signalling mechanism that enables short-range communications between cells and controls a broad spectrum of cell fates and developmental processes. In the haematopoietic system Notch signalling has been linked to physiological, but also to pathological phenotypes of T cell development. Identification of numerous activating mutations within the NOTCH1 receptor in human T cell acute lymphoblastic leukaemia (T-ALL) patient samples demonstrated that aberrant activation of this signalling pathway is a frequent event in T-ALL. Active Notch signalling leads to the expression of a plethora of genes that might be drivers or passengers in tumorigenesis including Hes1, which encodes a transcriptional repressor. We have therefore studied Hes1 in the context of T-ALL in mouse models that mimic human disease and in human T-ALL cell lines with the aim to evaluate whether Hes1 affects disease development and disease maintenance and to characterize its function on a molecular level. The first part of this study is dedicated to the functional characterisation of Hes1 in vivo in T-ALL mouse models and in vitro in human T-ALL cell lines. Using a retroviral bone marrow transplant model of T-ALL in which progenitor cells are transduced with a retrovirus expressing constitutive active Notch1 intracellular domain (NICD) we could show that Hes1 is not required in established, late stage T-ALL cells, but that it promotes tumour progression in the early stages of the disease. We have also investigated the function of HES1 in human T-ALL and can show that the overexpression of dominant negative versions of Hes1 in two patient derived cell lines (T-ALL1, CUTLL-1) does not affect proliferation or apoptosis, emphasising that HES1 does not affect cell viability once cells are fully transformed to the leukemic state. In the second part of the study we set out to systematically delineate the gene regulatory networks down-stream of Hes1 by combining RNA-seq and ChIP-seq analysis. Comparing the gene expression of murine premalignant, early stage NICD induced CD4+CD8+ DP cells in the presence and absence of Hes1 by RNA-seq, we unexpectedly found a predominant upregulation of genes in cells expressing Hes1 indicating that Hes1 might rather act as a positive regulator of transcription than as a transcriptional repressor of distinct target genes. Hes1 might influence transcription through secondary or indirect effects as combinatorial analysis of RNA-seq and ChIP-seq led to the identification of only a small number of potential direct target genes that are transcriptionally regulated by Hes1. In summary, the role of Hes1 in promoting the early stages of the disease appears to be highly complex and is likely to involve both direct and indirect control of gene regulatory networks.

EPFL2014

Assessing the role of Hes1 and identification of target genes in human and murine T-ALL

Silvia Wirth

EPFL2014