vignette|Plaques de cuivre repoussé aviformes, dites « plaques Wulfing », typiques de la civilisation du Mississippi (tumulus d'Etowah et de Spiro).
La civilisation du Mississippi (ou culture mississippienne) s'est développée entre les , à l'est du fleuve Mississippi, sur le territoire actuel des États-Unis. Elle peut être rattachée à la culture des Mound Builders, car elle a produit de grands tertres funéraires (tumulus). Cette civilisation a commencé à s'épanouir dans la vallée du Mississippi, d'où son nom. Il semble qu'elle ait complètement disparu avant l'arrivée des colons européens en Amérique du Nord.
vignette|Cahokia, la plus importante ville précolombienne hors Amérique latine, a compté au moins vingt mille habitants.
vignette|Sacrifice rituel par strangulation de femmes à Cahokia, lors de l'enterrement d'un personnage important.
Au , les villes du Mississippi moyen se caractérisent par des tertres rectangulaires à sommet plat, surmontés de temples et de maisons mortuaires pour les hautes classes, et de maisons de rondins. Un centre urbain typique comporte une vingtaine de ces tertres groupés autour d’une vaste place et entourés d’une palissade de bois défensive. On y a également trouvé des traces de maisons longues, avec des murs enduits de torchis et des toits de chaume. Ces villes sont à la fois des centres religieux et administratifs permettant de collecter et de redistribuer vivres et matières premières. Cahokia, la plus importante ville précolombienne hors Amérique latine, a compté au moins vingt mille habitants. Les vallées fertiles, aux alentours des villes, abritent d’importantes populations rurales dans des villages permanents (environ au km). Une révolution agricole, avec l’introduction de plants de maïs plus productifs pouvant mûrir en hors-gel au lieu de 200, permet de pareilles densités, et parfois deux récoltes dans les régions abritées. Les paysans cultivent les sols fertiles des vallées fluviales avec des houes. Outre la culture du maïs, on cultive le noisetier, le tournesol, les haricots et les courges.