Inflammasome | EPFL Graph Search

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L'inflammasome est un complexe protéique oligomérique impliqué dans l’immunité innée. Il est constitué de plusieurs protéines : la caspase 1, PYCARD (ou ASC, voir plus loin), NALP (un type récepteur de type NOD) et parfois la caspase 5 (également connue sous le nom de caspase 11 ou ICH-3). Il est exprimé dans les cellules de la lignée granulocytaire. L'inflammasome est formé à la suite de la reconnaissance de divers signaux inflammatoires (LPS, cristaux d'acides uriques, composantes virales et bactériennes diverses) par des protéines de la famille NLRP. La composition exacte d’un inflammasome varie selon l’activateur qui a déclenché son assemblage. Par exemple, l'ARN double brin (ARNdb) déclenchera l’assemblage d’un certain inflammasome alors que les cristaux déclencheront une autre forme d’inflammasome. L’inflammasome favorise la maturation des cytokines inflammatoires interleukine-1β et interleukine 18, en les clivant via l’activation de sa caspase 1. L'inflammasome est responsable de l’activation des processus inflammatoires, et peut induire un phénomène de pyroptose, programme de mort cellulaire différent de l’apoptose. Pendant une infection, une des premières formes de défense mises en place par le système immunitaire inné consiste en un groupe de récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires qui reconnaissent des structures moléculaires exprimées par les agents pathogènes envahissants. Ces récepteurs peuvent se situer sur la membrane cellulaire, par exemple les récepteurs de type Toll (TLR), et les C-type lectin receptors (CLR) ; ils peuvent aussi se trouver dans le cytoplasme, par exemple les récepteurs de type NOD (NLR) et les RIG-like helicase receptors (RLR). En 2002, Martinon démontraient qu’un sous-ensemble de NLR appelés NLRP1 étaient capables de s’assembler et de l’oligomériser en une structure activatrice de la cascade caspase 1, conduisant ainsi à la production de cytokines pro-inflammatoires (notamment IL-1β et IL-18). Cette structure oligomérique fut appelée « inflammasome ».

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Structure and assembly of the mouse ASC inflammasome by combined NMR spectroscopy and cryo-electron microscopy

Henning Paul-Julius Stahlberg, Sina Maren Reckel, Matthias Huber

Inflammasomes are multiprotein complexes that control the innate immune response by activating caspase-1, thus promoting the secretion of cytokines in response to invading pathogens and endogenous triggers. Assembly of inflammasomes is induced by activation of a receptor protein. Many inflammasome receptors require the adapter protein ASC [apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase-recruitment domain (CARD)], which consists of two domains, the N-terminal pyrin domain (PYD) and the C-terminal CARD. Upon activation, ASC forms large oligomeric filaments, which facilitate procaspase-1 recruitment. Here, we characterize the structure and filament formation of mouse ASC in vitro at atomic resolution. Information from cryo-electron microscopy and solid-state NMR spectroscopy is combined in a single structure calculation to obtain the atomic-resolution structure of the ASC filament. Perturbations of NMR resonances upon filament formation monitor the specific binding interfaces of ASC-PYD association. Importantly, NMR experiments show the rigidity of the PYD forming the core of the filament as well as the high mobility of the CARD relative to this core. The findings are validated by structure-based mutagenesis experiments in cultured macrophages. The 3D structure of the mouse ASC-PYD filament is highly similar to the recently determined human ASC-PYD filament, suggesting evolutionary conservation of ASC-dependent inflammasome mechanisms.

Proceedings of the National Academy of Sciences2015

L'interleukine-1 (IL-1) est connue comme la cytokine clé des réponses immunitaires innées et a été décrite comme la «cytokine inflammatoire par excellence» . L'IL-1 est principalement produite par les monocytes et les macrophages à la suite d'un stimulus externe tel que l'activation du récepteur de type Toll T (Toll-Like Receptor TLR). Les fonctions pléiotropes de l'IL-1 ont jusqu'à présent été principalement liées à l'inflammation, orchestrant une première ligne de défense contre les agents pathogènes .

Pyroptosis is a highly inflammatory form of lytic programmed cell death that occurs most frequently upon infection with intracellular pathogens and is likely to form part of the antimicrobial response. This process promotes the rapid clearance of various bacterial, viral, fungal and protozoan infections by removing intracellular replication niches and enhancing the host's defensive responses. Pyroptosis can take place in immune cells and is also reported to occur in keratinocytes and some epithelial cells.