Le comté de Flandre, d'abord pagus de l'Empire carolingien, placé par le traité de Verdun (843) à la frontière nord de la Francie occidentale, devient en 863 une principauté détenue héréditairement par la maison de Flandre, puis un fief vassal des rois de France pendant tout le Moyen Âge.
Le comté reste à la maison de Flandre jusqu'à la mort de la comtesse Marguerite de Constantinople en 1280, puis est détenu par la maison de Dampierre, avant de passer en 1384 à la dynastie des ducs de Bourgogne de la maison de Valois, devenant une des principales provinces des Pays-Bas bourguignons et de l'État bourguignon en général.
Passant à la maison de Habsbourg à la mort en 1482 de la duchesse Marie de Bourgogne, fille de Charles le Téméraire et épouse de Maximilien d'Autriche, il échoit en 1515 à leur petit-fils Charles, né à Gand en 1500, qui devient ensuite roi de Castille et d'Aragon en 1516, chef de la maison de Habsbourg en 1519, puis est élu empereur en 1520 sous le nom de Charles Quint. Le désastre de Pavie en 1525, au cours de la sixième guerre d'Italie, contraint François I à renoncer à sa suzeraineté sur le comté, qui entre, ainsi que le comté d'Artois, dans le cercle impérial de Bourgogne, subdivision du Saint-Empire.
Sous le règne de Philippe II, marqué par le soulèvement des Pays-Bas dirigé par Guillaume d'Orange, le comté de Flandre est reconquis par le gouverneur général Alexandre Farnèse en 1582-1583 et reste donc une possession du roi d'Espagne, une des provinces des Pays-Bas méridionaux, dits « Pays-Bas espagnols », contrairement aux provinces du nord qui font sécession pour former autour de la Hollande la république des Sept Provinces-Unies des Pays-Bas.
Le comté de Flandre joue dès le un rôle économique important à l'échelle européenne,
la ville de Bruges devenant au la capitale économique de l'Europe du Nord, en lien permanent avec les grandes villes d'Italie (Florence et Venise).