L'histoire de la Guinée équatoriale avant la colonisation est mal connue. L'existence d'entités politiques, comme le royaume d'Oyo et les villes-États des clans Fang sur la partie continentale, le royaume Benga sur l'île de Corisco, et le royaume Bubi sur l'île de Bioko, est cependant attestée.
Les navigateurs portugais sont les premiers Européens à explorer le golfe de Guinée, en 1471. C'est à cette date que Fernando Póo relève l'emplacement de l'île de Bioko, pendant qu'il recherche la route des Indes. Vers 1493, Jean II le Parfait, roi de Portugal, s'autoproclame Seigneur de Guinée et Seigneur de Corisco. Les Portugais commencent à coloniser les îles de Bioko (alors appelée Fernando Póo, du nom de son découvreur), de Pagalu (alors appelée Annobón) et de Corisco ; elles servent de comptoirs pour le trafic d'esclaves.
En 1641, la Compagnie néerlandaise des Indes orientales s'installe sans l'accord du Portugal sur l'île de Bioko, et en fait le centre du trafic d'esclaves dans le golfe de Guinée ; les Portugais ne se manifestent à nouveau sur l'île qu'en 1648, et remplacent la compagnie néerlandaise par la Compagnie de Corisco, qui se consacre aux mêmes activités. Ils construisent l'un des premiers bâtiments européens de l'île, le fort de Punta Joko. Le Portugal, qui se fournit auprès de certains royaumes côtiers pratiquant déjà l'esclavage, revend des esclaves à la France, à l'Espagne et à l'Angleterre.
Les îles restent aux mains des Portugais jusqu'en mars 1778, quand elles sont cédées à l'Espagne lors du traité d'El Pardo. L'Espagne obtient également à cette occasion les droits de libre commerce sur la côté du golfe de Guinée entre le Niger et l'Ogooué, en échange de la colonie de Sacramento. La Guinée équatoriale fait dès lors partie du vice-royaume de La Plata, jusqu'à ce que celui-ci disparaisse avec les indépendances américaines, en 1810.
Le , le comte d'Arjelejo débarque sur l'île de Bioko pour prendre possession des territoires du golfe de Guinée au nom de l'Espagne, mais il y meurt quatre mois plus tard.