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Computationally designed GPCR quaternary structures bias signaling pathway activation

Résumé

Communication across membranes controls critical cellular processes and is achieved by receptors translating extracellular signals into selective cytoplasmic responses. While receptor tertiary structures can be readily characterized, receptor associations into quaternary structures are challenging to study and their implications in signal transduction remain poorly understood. Here, we report a computational approach for predicting receptor self-associations, and designing receptor oligomers with various quaternary structures and signaling properties. Using this approach, we designed chemokine receptor CXCR4 dimers with reprogrammed binding interactions, conformations, and abilities to activate distinct intracellular signaling proteins. In agreement with our predictions, the designed CXCR4s dimerized through distinct conformations and displayed different quaternary structural changes upon activation. Consistent with the active state models, all engineered CXCR4 oligomers activated the G protein Gi, but only specific dimer structures also recruited β-arrestins. Overall, we demonstrate that quaternary structures represent an important unforeseen mechanism of receptor biased signaling and reveal the existence of a bias switch at the dimer interface of several G protein-coupled receptors including CXCR4, mu-Opioid and type-2 Vasopressin receptors that selectively control the activation of G proteins vs β-arrestin-mediated pathways. The approach should prove useful for predicting and designing receptor associations to uncover and reprogram selective cellular signaling functions.

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Récepteur couplé aux protéines G
Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont une famille de récepteurs transmembranaires chez les mammifères. Parmi les nombreux récepteurs qui jouent un rôle dans la communication cellulaire, les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) constituent la plus grande famille de récepteurs membranaires de mammifères puisqu’elle représente 3,4 % du génome. Plus de la moitié des agents pharmacologiques agissent sur les RCPG : ils sont donc une classe de protéines d'importance thérapeutique majeure.
Structure quaternaire
vignette|Structure quaternaire de l'hémoglobine humaine. Deux sous-unités α et deux sous-unités β forment le tétramère fonctionnel de l'hémoglobine. Elles sont arrangées avec un enchaînement de type αβαβ. La structure quaternaire d'une protéine multimérique est la manière dont sont agencées les différentes chaînes protéiques, ou sous-unités, à l'état natif les unes par rapport aux autres. Ce qualificatif ne s'applique qu'aux protéines multimériques, c'est-à-dire ne contenant pas qu'une seule sous unité.
Transduction de signal
La transduction de signal désigne le mécanisme par lequel une cellule répond à l'information qu'elle reçoit, par des agents chimiques ou autres signaux (tension,...). Elle commande une cascade de signaux secondaires, internes à la cellule (« signalling ») ou externes (ex: action sur d'autres types cellulaires via des interleukines), et des processus cellulaires internes (métabolisme, cycle cellulaire, motilité,...). La transduction est la deuxième étape de ce que l'on appelle la cascade de signalisation : Un signal extra-cellulaire (ligand, neuromédiateur.
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From Sequence to Dynamics to Function: Computational Design of Allostery and Ligand Selectivity in G-Protein Coupled Receptors

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