Acétylation | EPFL Graph Search

L'acétylation est une réaction qui introduit un groupe fonctionnel acétyle dans un composé organique. C'est un cas particulier d'acylation. C'est ainsi le processus d'introduction d'un groupe acétyle (–CO-CH3) sur un composé, pour être précis par substitution d'un atome d'hydrogène actif par un groupe acétyle. L'acétylation de l'hydrogène d'un groupe hydroxyle forme donc un groupe acétoxy : –O–CO–CH3 qui correspond donc à un ester acétate. L'anhydride acétique est couramment utilisé comme agent d'acétylation de groupes hydroxyles libres, par exemple, il est utilisé dans la synthèse de l'aspirine et de l'héroïne. Une désacétylation consiste en l'élimination d'un groupe acétyle. Biochimie L’acétylation caractérise une modification post-traductionnelle catalysée par des acétyltransférases (Exemples : la CREB-binding protein (CBP) - [CREB : "cAMP response element binding protein"] et la protéine p300 qui agissent sur les histones.) qui consiste en l'ajout de groupe foncti

Protein Semisynthesis Provides Access to Tau Disease-Associated Post-translational Modifications (PTMs) and Paves the Way to Deciphering the Tau PTM Code in Health and Diseased States

Mahmood Haj Yahya, Hilal Lashuel

The microtubule-associated protein Tau plays a central role in neurodegeneration and is a leading therapeutic target for the treatment of Alzheimer’s disease (AD). Several lines of evidence suggest that post-translational modifications (PTMs) regulate the function(s) of Tau, including its subcellular localization, clearance, aggregation, toxicity, and pathology spreading. However, the lack of tools and methodologies that allow site-specific introduction of PTMs in Tau have limited our ability to dissect the role of PTMs in regulating Tau functions in health and disease. To facilitate deciphering the Tau PTM code, we have developed, for the first time, semisynthetic strategies that allow for the site-specific introduction of single or multiple physiological or disease-associated PTMs that occur within residues 246-441 of Tau, which includes the microtubule-binding domain (MTBD). As a proof of concept, we produced unmodified Tau and three Tau variants with single or multiple disease-associated PTMs that were not previously accessible as homogeneously modified proteins; AcK280, pY310, and pS396/pS404. We then focused on investigating the effect of acetylation at lysine280 (AcK280) on the structure, aggregation, and microtubule binding properties of Tau. Our results show that site-specific acetylation at K280 significantly enhances the aggregation rate of Tau and impairs microtubule assembly. Surprisingly, compared with unmodified Tau, which forms long and flexible filaments, AcK280 Tau forms predominantly globular oligomers and short fibrils (< 200 nm) that exhibit a reduced propensity to assemble into long filaments. These findings are consistent with the increased aggregation propensity and pathogenicity of this mutant in animal models of AD and suggest that acetylation at this residue might enhance the seeding capacity or formation of toxic Tau species in vivo. Beyond acetylation and phosphorylation, the development of this semisynthetic strategy provides new opportunities to investigate other types of Tau PTMs and to study the cross-talk between PTMs that occurs within residues 246-441, which were previously inaccessible, thereby paving the way to deciphering the Tau PTM code in health and disease.

2018

Class I histone deacetylases (HDAC1-3) are histone lysine delactylases

Alexander Lund Nielsen, Di Zhang

Lysine L-lactylation [K(L-la)] is a newly discovered histone mark stimulated under conditions of high glycolysis, such as the Warburg effect. K(L-la) is associated with functions that are different from the widely studied histone acetylation. While K(L-la) can be introduced by the acetyltransferase p300, histone delactylases enzymes remained unknown. Here, we report the systematic evaluation of zinc- and nicotinamide adenine dinucleotide-dependent histone deacetylases (HDACs) for their ability to cleave epsilon-N-L-lactyllysine marks. Our screens identified HDAC1-3 and SIRT1-3 as delactylases in vitro. HDAC1-3 show robust activity toward not only K(L-la) but also K(D-la) and diverse short-chain acyl modifications. We further confirmed the de-L-lactylase activity of HDACs 1 and 3 in cells. Together, these data suggest that histone lactylation is installed and removed by regulatory enzymes as opposed to spontaneous chemical reactivity. Our results therefore represent an important step toward full characterization of this pathway's regulatory elements.

2022

Une enclave industrielle s'ouvre à la vie urbaine à Wedel (Allemagne). Logements et production

Christa Balmer

Wedel, une petite ville dans l'agglomération de Hambourg, a été marquée durant le vingtième siècle par la présence d'une usine d'instruments optiques. La croissance en étapes de cette entreprise, notamment dans l'entre-deux-guerres, a conduit à un complexe architectural riche en qualités spatiales. Celui-ci se trouve au centre de la ville tout en s'en détachant morphologiquement. L'altération des besoins pour la production industrielle offre l'occasion de repenser la vocation de ce lieu : une nouvelle construction sur une parcelle adjacente donnera à l'usine un visage plus représentatif et des conditions de production plus favorables, tandis qu'elle libérera de l'espace dans le patrimoine bâti. L'enclave industrielle au centre-ville pourra ainsi s'ouvrir et devenir un morceau intégré à la ville. Le projet de réaffectation élaboré par trois étudiantes vise à augmenter les liens fonctionnels et spatiaux avec les alentours, tout en soulignant la densité supérieure et le caractère singulier de l'ancienne fabrique. Le bâtiment se trouvant au cœur du nouveau quartier a été érigé en deux étapes successives en 1935 et 1937. L'intervention propose des logements dans les étages supérieurs, tandis que le rez-de-chaussée accueille différentes fonctions au service du quartier. Des percées à ce niveau allègent la linéarité stricte de l'ensemble, elles multiplient les trajets possibles sur le site et servent de nouvelles entrées à l'ensemble du bâtiment. La transformation se fait avec l'intention de maintenir l'expression industrielle. Une halle de production adjacente est partiellement maintenue et accueille des ateliers artisanaux ainsi qu'un espace vert.

2009

Protein Semisynthesis Provides Access to Tau Disease-Associated Post-translational Modifications (PTMs) and Paves the Way to Deciphering the Tau PTM Code in Health and Diseased States

Mahmood Haj Yahya, Hilal Lashuel

2018